Proteinopatia della SLA trovata nella malattia di
Parkinson
GIOVANNI ROSSI
NOTE
E NOTIZIE - Anno XV – 27 maggio 2017.
Testi pubblicati sul sito
www.brainmindlife.org della Società Nazionale di Neuroscienze “Brain, Mind
& Life - Italia” (BM&L-Italia). Oltre a notizie o commenti relativi a
fatti ed eventi rilevanti per la Società, la sezione “note e notizie” presenta
settimanalmente lavori neuroscientifici selezionati fra quelli pubblicati o in
corso di pubblicazione sulle maggiori riviste e il cui argomento è oggetto di
studio dei soci componenti lo staff
dei recensori della Commissione
Scientifica della Società.
[Tipologia del testo: RECENSIONE]
Anche se la ricerca non è ancora venuta a capo
dell’eziopatogenesi delle principali malattie neurodegenerative che affliggono
il genere umano, alcuni punti fermi nella patologia sono stati segnati da
tempo, e costituiscono una caratterizzazione imprescindibile nell’orientamento
scientifico e nella trasmissione didattica. Si pensi alle alterazioni dei
peptidi amiloidi e della tau nell’Alzheimer, alla degenerazione dopaminergica
nigro-striatale e alla sinucleinopatia del Parkinson,
ai depositi neurotossici di SOD1 nella forma familiare SOD1-dipendente della
sclerosi laterale amiotrofica (SOD1). Acquisizioni importanti nel campo della
patogenesi, dalle quali ci si aspettava di poter giungere a conoscenze più
complete sui meccanismi del danno e poter risalire alle cause.
Il grande sviluppo che ha avuto negli ultimi due decenni
la ricerca genetica sulle malattie neurodegenerative riflette proprio questa
speranza, ma i risultati hanno spesso complicato il quadro delle nozioni,
inducendo a percorrere nuove vie di indagine senza aver dato una risposta
semplice e diretta agli interrogativi iniziali. Gli elementi distintivi di
patologia cellulare e molecolare avevano fatto sperare nella possibilità di
definire la completa catena di eventi che da un primum movens portasse alle lesioni specifiche
di una precisa entità nosografica; è accaduto, invece, che una parte considerevole
di dati e nozioni abbia alimentato dubbi sul valore degli stessi criteri di
classificazione. Le principali categorie di malattie neurodegenerative
potrebbero rappresentare dei contenitori all’interno di ciascuno dei quali sono
inclusi processi patologici diversi per origine, ma accomunati da elementi
caratterizzanti comuni, quali meccanismi patogenetici e manifestazioni cliniche.
Il nostro presidente, da sempre fautore di questa tesi, proposta anche nel suo
saggio sulla malattia di Alzheimer presentato su questo sito nel 2003, suggerisce
lo sviluppo di nuovi criteri per l’organizzazione di questa materia nell’ambito
della patologia.
In numerosi processi neurodegenerativi, la perdita
di neuroni è stata associata all’aggregazione anomala di proteine e allo stress ossidativo. Dati emergenti dalla
ricerca mostrano lo stesso tipo di proteinopatia in
malattie neurodegenerative diverse e nosograficamente
distinte, suggerendo che trattamenti volti alla modifica del processo
patologico e diretti verso tali alterazioni, potrebbero risultare efficaci in
varie malattie neurodegenerative.
Lavorando in questa prospettiva, Trist
e colleghi hanno rilevato e descritto una proteinopatia
simile a quella della sclerosi laterale
amiotrofica familiare (SLA familiare o fALS)
associata a SOD1, in un cervello affetto da malattia di Parkinson.
(Trist B. G., et
al. Amyotrophic lateral sclerosis-like superoxide
dismutase 1 proteinopathy is associated with neuronal
loss in Parkinson’s disease brain. Acta Neuropathologica - Epub ahead of print doi: 10.1007/s00401-017-1726-6, May 19, 2017).
Dei quindici
istituti di riferimento degli autori si
citano i seguenti: Neuroscience Research Australia, Sydney, NSW
(Australia); Discipline of Biomedical Science and Brain and Mind Centre, Sydney
Medical School, The University of Sydney, Sydney (Australia); University of
Bordeaux, CENBG, UMR 5797, Gradignan (Francia); Healthy Brain Ageing Program, University of
Sydney, Sydney (Australia); Royal Prince Alfred Hospital, Camperdown,
NSW (Australia); The Florey Institute of Neuroscience and Mental Health, The
University of Melbourne, Parkville (Australia).
Ricordiamo che nella malattia di Parkinson,
descritta fra le sinucleinopatie con altre malattie in cui sono presenti gli
inclusi cellulari detti corpi di Lewy e costituiti da sinucleina, fin
dall’identificazione nel 1997 della mutazione A53T in SNCA quale causa di forme familiari della malattia, la proteina
patologica più studiata è l’α-sinucleina. SOD1, invece, è una proteina
distintiva della patologia nella sclerosi laterale amiotrofica:
“Si stima che all’incirca il 15-20% dei pazienti con
forme ereditarie di tipo autosomico dominante, ossia circa il 2% di tutti i
casi di SLA, presentano mutazioni nel gene situato sul cromosoma 21 che
codifica l’enzima citosolico rame/zinco
superossido dismutasi 1 o Cu/Zn SOD1 o semplicemente SOD1, un polipeptide
di 153 aminoacidi che, come omodimero, catalizza la conversione di O2-
in O2 e H2O2. La malattia con questa eziologia
è denominata sclerosi laterale
amiotrofica 1. Sono state descritte più di 100 mutazioni di SOD1 in grado
di causare forme autosomico-dominanti; l’unica eccezione nota è l’omozigosi
D90A SOD1, che è ereditata come recessiva.
Varie mutazioni, sparse lungo la struttura
molecolare e non concentrate in prossimità del sito attivo o dell’interfaccia
del dimero, conferiscono a questa metalloproteasi
una o più funzioni tossiche che compromettono l’integrità dei neuroni
motori causando lo sviluppo della degenerazione all’origine di forme familiari
della SLA1”[1].
Nei campioni provenienti dal cervello parkinsoniano,
Trist e colleghi hanno riconosciuto e descritto una proteinopatia distinta dalla classica sinucleinopatia
e prevalentemente costituita dall’enzima antiossidante superossido dismutasi-1 (SOD-1). L’osservazione sperimentale ha
consentito di rilevare che l’espressione più significativa di questa
alterazione patologica rifletteva abbastanza fedelmente il pattern regionale di perdita dei neuroni. La composizione proteica
e la macrostruttura non-amiloide di questi nuovi aggregati, strettamente
riproduceva quelle dei depositi neurotossici di SOD1 nelle forme SOD1-associate
di sclerosi laterale amiotrofica
familiare. Coerentemente con l’ipotesi che i depositi di aggregati di
proteine nei processi neurodegenerativi riflettono una disfunzione a monte dei
processi biochimici responsabili dell’aggregazione, Tris e colleghi hanno
dimostrato che SOD-1 nel cervello alterato dalla malattia di Parkinson mostra
evidenze di alterata configurazione (misfolding) e deficit del metallo, simili a quelle descritte
per i mutanti di SOD1 nelle forme di sclerosi
laterale amiotrofica familiare (SLA familiare) associate a tali mutanti.
L’insieme dei dati emersi in questo studio
suggerisce la presenza di meccanismi comuni di aggregazione tossica di SOD1
nella malattia di Parkinson e nelle forme familiari di SLA, e indica un ruolo
potenziale della disfunzione di SOD1 nella perdita di neuroni nell’encefalo dei
pazienti affetti dalla malattia di Parkinson. Questa proteinopatia
ristretta e condivisa evidenzia la potenziale traduzione di approcci terapeutici
mirati alla tossicità di SOD1 - già in fase di sperimentazione clinica per la
SLA - in trattamenti modificanti la patologia per la malattia di Parkinson.
L’autore della nota ringrazia la
dottoressa Isabella Floriani per la correzione della bozza e invita alla
lettura delle recensioni di argomento connesso che appaiono nella sezione “NOTE
E NOTIZIE” del sito (utilizzare il motore interno nella pagina “CERCA”).
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[1] Note e Notizie 30-10-10 Nella sclerosi laterale amiotrofica (SLA) SOD1 normale e mutante condividono conformazione aberrante e via patogenetica.